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Aug 31, 2023

신경퇴행성 질환의 TMEM106B 응집: 유전학과 기능의 연결

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 54(2023) 이 기사 인용 690 액세스 11 Altmetric Metrics 세부 정보 TMEM106B 유전자의 돌연변이는 다양한 질병의 위험 요소입니다.

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 54(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

TMEM106B 유전자의 돌연변이는 다양한 신경퇴행성 질환의 위험 요소입니다. 기본 메커니즘에 대한 이전의 이해는 TMEM106B 기능 상실로 인한 리소좀 생물 발생의 손상에 중점을 두었습니다. 그러나 TMEM106B의 돌연변이는 발현 수준을 증가시키므로 이러한 돌연변이를 TMEM106B 기능의 명백한 중단과 연결하는 분자 과정은 여전히 ​​미스터리로 남아 있습니다.

최근의 새로운 연구에 따르면 TMEM106B 단백질은 다양한 신경퇴행성 질환에 보편적으로 존재하는 세포내 아밀로이드 필라멘트를 형성하며 때로는 단백질 응집의 지배적인 형태가 되는 것으로 보고되었습니다. 이러한 새로운 발견에 비추어, 이 리뷰에서 우리는 생리학적 및 병리학적 조건에서 TMEM106B의 기능을 이해하려는 이전 노력을 체계적으로 조사했습니다. 우리는 TMEM106B 집합체가 정상적인 TMEM106B 단백질을 모집하고 그 기능을 방해할 수 있다고 제안합니다.

TMEM106B 돌연변이는 TMEM106B의 응집을 촉진함으로써 리소좀 기능 장애를 유발할 수 있으며 이러한 응집을 감소시키면 리소좀 기능을 복원하여 다양한 신경퇴행성 질환에 대한 잠재적인 치료 표적을 제공할 수 있습니다.

TMEM106B의 돌연변이는 전두측두엽 변성(FTLD)[1] 및 변연계 우세 연령 관련 TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43) 뇌병증[2]을 포함한 신경퇴행성 질환에 대한 유전적 위험 요인으로 확인되었습니다. TMEM106B는 또한 알츠하이머병(AD)[3], 파킨슨병(PD)[4] 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)[5]과 같은 다른 신경퇴행성 질환에서 환자의 인지 기능을 조절하는 것으로 보고되었습니다. TMEM106B 기능에 대한 고전적인 연구에서는 이 단백질이 리소좀 기능에 대한 중요한 조절자임을 나타냈습니다[6]. 따라서 질병과 관련된 TMEM106B 유전자 다형성은 리소좀 기능을 방해함으로써 발병에 기여할 수 있습니다. 이러한 견해는 최근 일련의 보고서에 의해 도전을 받았습니다. 이러한 연구는 TMEM106B 응집이 FTLD, PD, AD, ALS 및 다계통 위축(MSA)을 포함한 다양한 신경퇴행성 질환의 사후 뇌 조직에 존재하는 광범위한 병리학임을 보여주었습니다[7,8,9,10]. 이러한 발견은 TMEM106B가 신경변성에 기여할 수 있는 단백질 응집을 형성할 수 있음을 시사합니다. 이러한 연구 모음은 TMEM106B 돌연변이와 질병 발병을 연결하는 기본 메커니즘이 리소좀 생물 발생 조절을 위한 기능 상실 이상일 수 있지만 단백질 응집체 형성으로 인해 독성이 증가할 수 있음을 지적합니다. 이러한 새로운 가능성에 비추어 TMEM106B의 기능과 신경퇴행성 질환과의 연관성에 대한 이전 의견에 대한 재평가가 필요합니다.

인간 TMEM106B 유전자는 염색체 7p21에 위치하며 9개의 엑손이 있습니다. 가장 잘 연구된 단일 염기 다형성(SNP) rs1990622는 규제 역할을 할 수 있는 비암호화 영역에 있습니다. 이 위치의 T 대립유전자는 주요 동형으로 간주됩니다(T/C 빈도는 백인 인구의 경우 0.58/0.42이고 아시아인의 경우 0.37/0.63입니다)[11]. 주요 T 대립유전자는 신경퇴행성 질환 발병 위험이 높거나 인지 저하가 악화되는 것과 관련이 있는 반면, 소수 C 대립유전자는 보호 표현형과 관련이 있습니다. 또한, SNP rs3173615(백인의 경우 C/G 0.60/0.40, 아시아인의 0.37/0.63)에 의해 인코딩된 TMEM106B의 코딩 변종 중 하나인 Thr185Ser는 여러 신경퇴행성 장애를 예방하는 것으로 보고되었습니다[12, 13]. 우리는 이러한 인간 연관성 연구를 아래에 요약했습니다.

TMEM106B 다형성과 질병 발병 사이의 가장 강력한 연관성은 TDP-43이 뇌의 주요 단백질병증인 질병에서 보고되었습니다. 예를 들어, TDP-43 봉입체는 전두측두엽 변성(FTLD-TDP) 환자의 주요 하위 유형에서 발견되는 주요 집합체입니다. 또한, 게놈 전체 연관 연구에서는 SNP rs1990622의 주요 T 대립유전자가 FTLD-TDP 위험 증가(교차비: 1.64)와 연관되어 있는 반면, 소수 C 대립유전자는 보호적(교차비 0.61)인 것으로 나타났습니다[14,15,16 ]. 대립유전자 rs1990621은 FTLD 환자의 신경보호 효과와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다[3]. FTLD를 유발하는 것으로 알려진 프로그래눌린 유전자(GRN) 돌연변이를 보유한 사람들 중에서 TMEM106B SNP rs1990622는 잠재적으로 GRN 수준을 조절하여 FTLD-TDP의 위험을 더욱 증가시킬 수 있습니다[14, 15, 17]. 반면, 연구에서는 TDP-43 병리가 없는 rs1990622와 FTLD 하위 유형 사이에 아무런 관계가 없음을 발견했으며[18], 이는 TDP-43과의 상호 작용이 TMEM106B SNP의 발병 효과에 중요할 수 있음을 시사합니다.